Tumori, Aids, malattie autoimmuni, malattie tropicali: il sogno di sconfiggere questi terribili nemici del genere umano e salvare ogni anno milioni e milioni di vite è finalmente a portata di mano? Secondo molti ricercatori la risposta a questa domanda emozionante è “Sì”. E lo strumento che dovrebbe permettere questa svolta epocale sarebbero i vaccini a mRNA, quelli per capirci usati recentemente contro covid-19.
Nel 2019, la biologa molecolare Anna Blakney lavorava in un laboratorio di Londra su di un ambito di ricerca poco conosciuto, quasi di nicchia. Il tema dei vaccini a mRNA era ancora ignoto ai più persino tra i medici e ai meeting sull’argomento intervenivano non più di qualche decina di persone. Oggi la Blakney è assistant professor ai Michael Smith Laboratories della School of Biomedical engineering della University of British Columbia (UBC), in Canada, e una divulgatrice scientifica con centinaia di migliaia di follower e 3,7 milioni di like su TikTok. “Mi sono trovata al posto giusto nel momento giusto per cavalcare un’ondata di progresso scientifico irripetibile. Io chiamo questa nuova era “RNAissance”, “RNAscimento”. Il settore dell’mRNA sta letteralmente esplodendo. È un punto di svolta in medicina”.
“Io chiamo questa nuova era RNAissance, RNAscimento. Il settore dell’mRNA sta letteralmente esplodendo. È un punto di svolta in medicina”
Ma cosa è esattamente l’mRNA e come funziona un vaccino a mRNA? L’acido ribonucleico messaggero, scoperto nel 1961, è una molecola a filamento singolo che – semplificando molto – trasporta la copia di un determinato frammento di codice genetico dal DNA del nucleo alle strutture della cellula deputate alla produzione di proteine. Senza l’mRNA, le “istruzioni” contenute nel DNA di una cellula non potrebbero tradursi in proteine e quindi non potrebbero “diventare operative”. Anche i virus utilizzano questo metodo per prendere il controllo delle cellule infettate: si introducono nelle cellule, liberano all’interno le loro “istruzioni” e la cellula inizia a produrre proteine funzionali alla vita e alla riproduzione dei virus, non all’organismo ospite. I vaccini tradizionali sono basati su proteine virali inattivate, i cosiddetti antigeni. Il nostro sistema immunitario così si “allena” a riconoscere quei virus: così, quando infettano il corpo può combatterli sin da subito. I vaccini a mRNA funzionano secondo un principio completamente diverso: invece di iniettare proteine virali, si iniettano nel paziente molecole di mRNA che codificano la produzione di una determinata proteina che avvia il processo di produzione di anticorpi e “l’addestramento” di altre cellule del nostro sistema immunitario (il Children’s Hospital di Philadelphia ha realizzato un video animato molto istruttivo sul tema). Il nostro sistema di difesa quindi salta un passaggio, si comporta come se fosse venuto a contatto con proteine virali senza che questo sia in realtà avvenuto. Dopo poche ore l’mRNA artificiale del vaccino scompare, lasciandoci però gli anticorpi e le altre difese pronte per l’uso: se e quando il virus sars-cov-2 entrerà nel nostro organismo, gli scateneranno contro la contraerea. Questa “volatilità” del vaccino mRNA – che lo rende molto più sicuro di tantissimi altri farmaci, almeno sulla carta – rappresenta però anche un limite. Il rischio infatti era che questa molecola così fragile venisse distrutta prima ancora di aver portato il messaggio all’interno delle cellule. Grazie alla nanotecnologia è stato possibile superare questo ostacolo: inglobando le delicate molecole di RNA all’interno di piccolissime sfere di lipidi è stato possibile far loro raggiungere la destinazione ancora integre. Lo strato lipidico si fonde con la membrana esterna delle cellule e le molecole di RNA messaggero vengano rilasciate all’interno. Il gioco è fatto.
Il nostro sistema di difesa quindi salta un passaggio, si comporta come se fosse venuto a contatto con proteine virali senza che questo sia in realtà avvenuto
Perché un vaccino a mRNA rappresenta un vantaggio rispetto ai vaccini prodotti con il metodo tradizionale? È più sicuro, più rapido e più economico da produrre: niente più laboratori di biosicurezza in cui “coltivare” virus mortali all’interno di milioni di uova di gallina per far loro produrre proteine da “smontare” successivamente per inattivarle: è sufficiente un laboratorio avanzato che sintetizza sequenze genetiche che non presentano alcun rischio di contagio per gli operatori per avere un vaccino di veloce disegno, progettazione e produzione anche su larga scala. La teoria alla base del vaccino mRNA è stata sperimentata dagli scienziati dell’University of Pennsylvania Katalin Karikó e Drew Weissman (che progettavano di creare in questo modo un vaccino contro il virus Hiv), che hanno entrambi recentemente ricevuto per questo il Lasker Award 2021, il principale premio americano per la ricerca biomedica. Fino al 2019, tuttavia, si credeva che i vaccini mRNA fossero lontani dal mercato almeno cinque anni. Quando però l’11 gennaio 2020 è stato reso noto il codice genetico del virus sars-cov-2, responsabile dell’epidemia di covid-19, l’azienda BioNTech – fondata da Ugur Sahin e Özlem Türeci e specializzata in immuno-oncologia, già al lavoro sulla progettazione di vaccini a mRNA contro i tumori – si è gettata a capofitto sulla produzione di un vaccino mRNA contro questa infezione, mandando in Fase 1 il vaccino già a marzo 2020 e raggiungendo l’approvazione della Food and Drug Administration l’11 dicembre 2020. Kathryn Whitehead, professore associato di Ingegneria chimica e Ingegneria biomedica presso la Carnegie Mellon University, collaboratrice chiave di Weissman e Karikó, ammette: “Eravamo fiduciosi sulla efficacia delle terapie a mRNA, naturalmente, dato che ci lavoriamo da molti anni, ma non avremmo immaginato tassi di efficacia così elevati del vaccino anti covid-19, la pandemia ha fatto avanzare questo campo della medicina di mezzo decennio in un colpo solo”.
“OK, quindi ha funzionato per una glicoproteina virale, ma quali altri vaccini possiamo fare con l’mRNA? E cosa possiamo fare oltre ai vaccini?”
Ma ora che si è vista sul campo la potenza di questa arma terapeutica, le possibilità paiono apparentemente infinite. Si domanda la Blakney: “OK, quindi ha funzionato per una glicoproteina virale, ma quali altri vaccini possiamo fare con l’mRNA? E cosa possiamo fare oltre ai vaccini?”. All’University of Rochester il biologo Dragony Fu lavora da anni ai vaccini mRNA. Prima i fondi per la ricerca arrivavano con il contagocce, ora governi e aziende stanno investendo miliardi di dollari nel settore e tutto sta accelerando vorticosamente: “I vaccini a mRNA 2.0, chiamiamoli così, bloccheranno patologie come sars, Aids, zika, herpes, malaria. Un altro campo davvero intrigante è quello delle malattie autoimmuni e anche il trattamento di numerose malattie infiammatorie pare davvero a portata di mano”. Yizhou Dong, professore associato di Farmacologia all’Ohio State University, conferma: “Già da anni, prima della pandemia di covid-19, stiamo lavorando all’utilizzo di vaccini o terapie a mRNA in malattie genetiche, tumori, infezioni virali ma anche batteriche. Se hai un antigene e riesci a sequenziare una proteina, teoricamente puoi applicare il sistema a tutto: le cellule funzionano tutte così”. Si potrebbe in questo modo anche combattere il fenomeno dell’antibiotico-resistenza, bloccando con un vaccino a mRNA i batteri per i quali non abbiamo antibiotici efficaci, oppure stoppare le allergie o intolleranze che insorgono nelle persone (decine di milioni) che non riescono a sintetizzare la proteina capace di “digerire” il lattosio, oppure combattere l’iperocolesterolemia bloccando con terapie a mRNA la proteina PCSK9, che all’accumulo di colesterolo LDL è intimamente legata… e così via. Non stiamo parlando di ricerca teorica: Translate Bio sta testando una terapia a mRNA per fibrosi cistica e sclerosi multipla; Gritstone Oncology e Gilead un vaccino a mRNA contro l’Aids; Arcturus Therapeutics una terapia a mRNA contro alcune patologie cardiovascolari; Ethris e AstraZeneca terapie contro l’asma; Moderna ha un vaccino a mRNA contro Zika e Chikungunya già in fase 2. Probabilmente il primo vaccino a mRNA a raggiungere il mercato sarà quello contro i virus influenzali, che uccidono ogni anno da 200.000 a 650.000 persone.
“Se hai un antigene e riesci a sequenziare una proteina, teoricamente puoi applicare il sistema a tutto: le cellule funzionano tutte così”
Ma il campo forse più promettente è quello delle terapie oncologiche. In che modo ci si può “vaccinare” contro un tumore? “Le cellule tumorali hanno molto spesso determinati marcatori di superficie che il resto delle cellule del tuo corpo non ha”, spiega la Blakney. “Puoi addestrare il tuo sistema immunitario a riconoscere e uccidere quelle cellule, proprio come puoi addestrare il tuo sistema immunitario a riconoscere e uccidere un virus: è la stessa idea, devi solo capire quali proteine ci sono sulla superficie delle tue cellule tumorali e usarle che come vaccino. Si fa una biopsia, si sequenziano le caratteristiche genetiche del tuo tumore, si vede quali proteine ha sulla superficie delle cellule e si sintetizza un vaccino adatto”.
Ugur Sahin e Özlem Türeci giurano: funzionerà. La loro BioNTech ha scelto di prendere di mira per primo il tumore del colon-retto a causa del tasso relativamente alto di recidiva della malattia: “La domanda è: se aggiungiamo un vaccino alla terapia chirurgica e farmacologica, possiamo prevenire queste ricadute? Riteniamo che il vaccino sia in grado di farlo”. Già i primi dati sono stati presentati al recente meeting della Society for immunotherapy of cancer a Washington.
“Il problema è che ci sono solo pochissimi bersagli proteici specifici per il cancro”, spiega Sahin. “Ciò rende difficile sviluppare un trattamento a mRNA che non sia solo efficace, ma sicuro. La sicurezza è una grande, grandissima sfida: avere obiettivi che non sia tossico disinnescare”. BioNTech sta esaminando una particolare molecola proteica attiva sulle cellule tumorali chiamata claudina 6. “Non è espressa nelle cellule sane, ma è attivata ed espressa in diversi tipi di tumore come il cancro ai testicoli, il carcinoma ovarico, il carcinoma dell’endometrio e in una percentuale minore di tumore dello stomaco, tumore dei polmoni e in alcuni tipi di sarcomi. È un bersaglio eccellente, è come bianco e nero. Non ha espressione nei tessuti normali, ma una forte espressione in questi tumori. Dai primi dati il trattamento sembra essere sicuro. Non vediamo tossicità. Ma vediamo invece un’attività clinica. Anche a basse dosi stiamo iniziando a vedere un restringimento dei tumori”.
“La sicurezza è una grande, grandissima sfida: avere obiettivi che non sia tossico disinnescare”
Prima di farci prendere troppo dall’entusiasmo, tuttavia, rimangono delle questioni aperte sui vaccini a mRNA.
La durata dell’effetto: non è pensabile di dover ricorrere a booster annuali di massa per tutte le patologie trattabili, sarebbe una sfida organizzativa e una incognita clinica praticamente impossibile da gestire. “Stiamo ancora lavorando per capire per quanto tempo durano la risposta anticorpale e la risposta cellulare”, spiega la Blakney. “Al momento ci sono buone indicazioni su una risposta dei linfociti T di memoria davvero buona, ma poiché questi studi hanno un anno e mezzo nella maggior parte dei casi, stiamo ancora capendo per quanto tempo dura quell’immunità. La maggior parte delle persone non vuole davvero ricevere più vaccini ogni anno che ti mettono fuori combattimento per tre giorni e potrebbero avere altri effetti collaterali”. Il laboratorio della Blakney all’UBC sta lavorando sul cosiddetto saRNA, o mRNA auto-amplificante. Ha gli stessi componenti strutturali del normale mRNA, tranne che una volta all’interno di una cellula può fare copie di se stesso: “Questo è davvero vantaggioso perché consente di utilizzare una dose molto più bassa, di solito circa 100 volte inferiore di vaccino rispetto all’mRNA, diminuendo di molto il rischio di effetti collaterali e la necessità di dosi di richiamo”.
Gli effetti collaterali: al momento in cui scriviamo, abbiamo poco più di un anno di utilizzo nel “real world” dei vaccini a mRNA contro il covid-19, i primi approvati della storia. Reazioni anafilattiche di varia gravità sono state osservate in 2-5 pazienti ogni milione, i decessi correlati sembrano essere molto pochi, ma ovviamente la prudenza è d’obbligo e solo la vigilanza nei prossimi mesi e anni potrà fugare ogni dubbio sulla sicurezza di questo prodotto specifico e del sistema a mRNA in generale.
I costi e l’accesso: non è pensabile che le terapie e i vaccini a mRNA in uscita nei prossimi anni siano riservati solo a pochi, come già accade oggi purtroppo con le terapie più avanzate. Potremmo essere alla viglia di una grande opportunità di giustizia e civiltà. Se il RNAissance ci porterà dove promette di portarci, dovrà essere l’umanità intera a poter intraprendere questo viaggio, e non solo pochi privilegiati.
