Da decenni i ricercatori sognano di sintetizzare – nell’ambito dei potenti antidolorifici denominati oppioidi – una famiglia di farmaci che abbiano come target il recettore K (κ-opioid receptor, KOR), che sarebbero potenzialmente in grado non solo di trattare il dolore ma anche essere utili in alcune patologie psichiatriche. Perché non ci sono ancora riusciti? Perché i farmaci sperimentali che agiscono su KOR tendono a sviluppare effetti collaterali gravi come l’euforia e le allucinazioni. Ma uno studio pubblicato da “Nature” potrebbe rivoluzionare la ricerca in questo campo, perché in esso viene individuato un potenziale pathway molecolare sul quale agire per alleviare il dolore e al tempo stesso non innescare dipendenza né provocare allucinazioni.
Quasi tutti gli oppioidi utilizzati clinicamente oggi (e anche molte droghe) agiscono attraverso il recettore μ-oppioide (MOR). Tuttavia, il loro uso è associato a gravi effetti collaterali, tra cui un alto potenziale di abuso, dipendenza e morte a causa di depressione respiratoria in caso di sovradosaggio (overdose). Proprio per questo KOR è un obiettivo terapeutico altamente desiderabile grazie alla potenziale attività analgesica unica: sono prevalentemente espressi nei neuroni correlati al dolore e i farmaci che hanno come target i KOR non portano dipendenza o causano la morte per overdose come osservato per gli agonisti MOR. La mancanza di effetti gratificanti/euforigeni inizialmente ha incoraggiato lo sviluppo di farmaci KOR-agonisti come analgesici. Sono stati sviluppati agonisti KOR potenti e selettivi in grado di produrre un’efficace analgesia periferica e centrale. Tuttavia, disturbi dell’umore come disforia e psicotomimesi sono stati frequentemente osservati come effetti collaterali degli agonisti KOR, il che ne ha bloccato al momento l’applicazione terapeutica e l’entrata in commercio.
I ricercatori del Center for Clinical Pharmacology della Washington University School of Medicine e della University of Health Sciences & Pharmacy di St. Louis coordinati da Tao Che e Jianming Han hanno identificato i meccanismi alla base delle allucinazioni indotte dai farmaci KOR-agonisti, con l’obiettivo di sviluppare antidolorifici senza questo effetto collaterale. Una classe di proteine di segnalazione, le proteine G, fa sì che il KOR attivi diversi percorsi. “Ci sono sette proteine G legate al recettore kappa, e sebbene siano molto simili tra loro, le differenze tra le proteine possono aiutare a spiegare perché alcuni composti possono causare effetti collaterali come allucinazioni”, spiega Han. “Apprendendo come ciascuna delle proteine si lega al recettore kappa, ci aspettiamo di trovare modi per attivare quel recettore senza causare allucinazioni in breve tempo”. “Tutte queste proteine sono simili tra loro, ma i sottotipi proteici specifici che si legano al recettore KOR determinano quali percorsi saranno attivati”, spiega dal canto suo Che. “Ci aspettiamo che a breve sarà possibile sintetizzare farmaci che attivano il recettore KOR per bloccare il dolore senza attivare anche il percorso specifico che provoca allucinazioni e gli altri gravi effetti collaterali”.
Han J, Zhang J, Nazarova AL, Bernhard SM, Krumm BE, Zhao L, Lam JH, Rangari VA, Majumdar S, Nichols DE, Katritch V, Yuan P, Fay JF, Che, T. Ligand and G protein selectivity in kappa opioid receptor. Nature 2023; https://doi.org/10.1038/s41586-023-06030-7 https://www.nature.com/articles/s41586-023-06030-7
